23.08.2010 Metformin kann Vitamin-B-12-Mangel verursachen

Langzeit-Therapie mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und das Risiko eines Vitamin-B-12-Mangels: Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie

De Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJM, Stehouver CDA; Amsterdam, Niederlande

Long term treatment with Metformin in patients with type 2 Diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial

BMJ 2010; 340: c2181

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Fragestellung: Es wurden die Effekte von Metformin auf die Inzidenz eines Vitamin-B-12-Mangels (<50pmol/l), von niedrigen Konzentrationen von Vitamin B12 (150-220pmol/l) und Folsäure- und Homozystein-Spiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Insulinbehandlung untersucht. 

Studiendesign: Eine Multicenter-, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie.

Studienort: Ambulanzen von drei nicht-akademischen Hospitälern in den Niederlanden.

Studienteilnehmer: 390 Patienten mit Insulin-Behandlung. Typ-2-Diabetes-Intervention: 850mg Metformin oder Placebo dreimal täglich über 4,3 Jahre.

Hauptzielparameter: Prozentuale Veränderungen von Vitamin-B-12-, Folsäure- und Homozystein-Konzentrationen nach 4, 17, 30, 43 und 52 Monaten im Vergleich zum Studienbeginn.

Ergebnisse: Verglichen mit Placebo war die Metformin-Therapie mit einer mittleren Abnahme der Vitamin-B-12-Konzentrationen von -19% (95% Konfidenz-Intervall -24% bis -14%; p<0,001) und der Folsäure-Konzentrationen von -5% (95% CI -10% bis -0,4%; p=0,033) und einem Anstieg der Homozystein-Konzentration von 5% (95% CI -1% bis 11%; p=0,091) assoziiert.

Nach Adjustierung für den Body-Mass-Index und Rauchen wurde kein signifikanter Effekt des Metformins auf die Folsäure-Spiegel gefunden. Das absolute Risiko eines Vitamin-B-12-Mangels (<150pmol/l) am Studienende war 7,2 Prozentpunkte höher in der Metformin-Gruppe als unter Placebo (95% CI 2,3 bis 12,1; p=0,004), mit einer „Number Needed to Harm“ von 13,8 im Zeitraum von 4,3 Jahren (95% CI 43,5 bis 8,3).

Das absolute Risiko von niedrigen Vitamin-B-12-Spiegeln (150-220pmol/l) am Studienende war 11,2 Prozentpunkte höher in der Metformin-Gruppe (95% CI 4,6 bis 17,9; p=0,001), mit einer Number Needed to Harm von 8,9 in 4,3 Jahren (95% CI 21,7 bis 5,6).

Patienten mit einem Vitamin-B-12-Mangel bei Studienende hatten mittlere Homozystein-Spiegel von 23,7µmol/l (95% CI 18,8 bis 30,0µmol/l), verglichen mit einem mittleren Homozystein-Spiegel von 18,1µmol/l (95% CI 16,7 bis 19,6µmol/l; p=0,003) bei Patienten mit niedrigen Vitamin-B-12-Konzentrationen und 14,9µmol/l (95% CI 14,3 bis 15,5µmol/l; p<0,001 verglichen mit einem Vitamin-B-12-Mangel; p=0,005 im Vergleich zu niedrigem Vitamin B12) für Patienten mit normalen Vitamin-B-12-Spiegeln (>220pmol/l).

Schlussfolgerung: Eine Langzeitbehandlung mit Metformin erhöht das Risiko eines Vitamin-B-12-Mangels, der in erhöhten Homozystein-Konzentrationen resultiert. Vitamin-B-12-Mangel kann vermieden werden; die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass regelmäßige Messungen der Vitamin-B-12-Konzentrationen bei einer Langzeit-Therapie mit Metformin eindeutig angebracht sind.

Kommentar: Wenn auch die Konfidenz-Intervalle der Studienergebnisse aus den nicht-akademischen Krankenhäusern in den Niederlanden große Schwankungen zeigen, so ist der Hinweis auf einen möglichen Vitamin-B-12-Mangel unter dem bei Typ-2-Diabetes breit eingesetzten Metformin klinisch sehr relevant.

Rezensent: Prof. Dr. med. Hans Uwe Janka

Quelle: Diabetes-Congress-Report 4/2010